Investigadores

Resumen

Farinati, Alicia Esther
Trinks, Julieta
Kolarovic, Belen

Introducción: La infección crónica por el virus de la Hepatitis C (HCV) es una de las principales causas de carcinoma hepatocelular al ser responsable de la mitad de las indicaciones de trasplante hepático en adultos del mundo occidental. La terapia actual, que comprende la administración combinada de interferón pegilado y ribavirina, presenta eficacia limitada y se encuentra asociada a efectos adversos potencialmente severos que requieren la reducción de la dosis y/o la discontinuación del tratamiento. Ante la necesidad de contar con opciones terapéuticas mejor toleradas y más efectivas, más de 50 nuevas drogas, llamadas antivirales de acción directa (AADs) y dirigidas contra las proteínas virales NS3/4A, NS5A y NS5B,  han sido desarrolladas para el tratamiento de la infección crónica por HCV. Ensayos farmacológicos demostraron la selección de mutantes resistentes. Más aún, estudios recientes reportaron la presencia de variantes de resistencia natural a  inhibidores de la proteasa NS3/4A y la polimerasa NS5B.Objetivo: Determinar la prevalencia de variantes de resistencia natural a los inhibidores de las proteínas virales NS3/4A, NS5A y NS5B en las secuencias genómicas completas del HCV disponibles en la base de datos del GenBank. Materiales y Métodos: Utilizando el programa BioEdit versión 7.1.3.0., 722 secuencias genómicas completas del HCV incluidas en el GenBank antes del desarrollo de los AAD fueron alineadas y la secuencia aminoacídica fue deducida.  Las regiones NS3/4A, NS5A y NS5B fueron analizadas en búsqueda de variantes de resistencia natural. El genotipo viral fue asignado mediante análisis filogenético con el paquete PHYLIP  versión 3.5c. Resultados: Los genotipos más prevalentes de las secuencias analizadas fueron: 1a (59%), 1b (25%) y 6 (6%). Si bien pudo documentarse en NS3/4A una baja prevalencia de las mutaciones V36M, T54A, V55A y R155K de resistencia natural a telaprevir y boceprevir -drogas próximas a salir al mercado-, merece destacarse el elevado porcentaje de resistencia natural a todos los inhibidores no nucleósidos del sitio 1 de NS5B (62,5% de prevalencia de la mutación V499A), a dos inhibidores no nucleósidos del sitio 2 (15,65% de prevalencia de la mutación I482L) y a un inhibidor macrocíclico de la proteasa NS3 del HCV (23% de prevalencia de la mutación Q80K). Al correlacionar la prevalencia de la mutación Q80K de la región NS3/4A según el tipo de HCV infectante, observamos un predominio casi exclusivo de la misma en las secuencias clasificadas como pertenecientes al tipo 1a, y su ausencia en aquellas del tipo 1b (p<0,01). Más aún, se realizó el mismo estudio para la prevalencia de la mutación V499A de la región NS5B. En este caso, si bien el 80% de las secuencias mutadas eran pertenecientes al tipo 1a, pudo detectarse dicha mutación en otros subtipos del genotipo 1, así como en otros tipos virales (p<0,01). La variante Q30R -que confiere resistencia a daclatasvir- fue la más prevalente (29%), seguida por P58T -resistencia a DBPR110- (4%) y L31M -resistencia a daclatasvir-  (4%). El 78% de las secuencias con Q30R pertenecieron al HCV-1b, 70% de las secuencias con P58T fueron clasificadas como pertenecientes al HCV-6 y 35% de las que presentaron L31M se agruparon con el HCV-1b. Conclusiones: Estos resultados sugerirían la necesidad de realizar ensayos de resistencia genotípica previos al tratamiento con AADs para evitar la falla terapéutica, gastos excesivos de salud pública y la diseminación de variantes de resistencia natural a la comunidad.Publicaciones y comunicaciones: 1) Kolarovic, MB, Trinks, J y Farinati, A. "Prevalencia de variantes del virus de la hepatitis C de resistencia natural a los inhibidores de la proteina no estructural 5a: Análisis de 722 secuencias de genoma completo". Jornadas Intercátedras. Facultad de Medicina, Universidad del Salvador. Año 2013. Seleccionado Mejor Trabajo Científico. 2) Kolarovic, MB, Trinks, J y Farinati, A. "Prevalencia de variantes del virus de la hepatitis C de resistencia natural a los inhibidores de la proteina no estructural 5a: Análisis de 722 secuencias de genoma completo". Póster. XVII Congreso Argentino de Hepatología. Buenos Aires, Argentina. 6-8 de Junio de 2013. Acta Gastroenterológica Latinoamericana 2013; 43 (supl. 1): p. 21 (P-35).3) Kolarovic, MB, Trinks, J y Farinati, A. "Prevalencia de variantes del virus de la hepatitis C de resistencia natural a los inhibidores de la proteina no estructural 5a: Análisis de 722 secuencias de genoma completo". Comunicación oral. XVI Congreso Panamericano de Infectología. Santiago de Chile, Chile. 28 de Mayo - 1°de Junio, 2013.4) Kolarovic, MB y Farinati, A. "Prevalence of Naturally Occurring Hepatitis C Virus (HCV) Variants with Primary Resistance to the Direct-Acting Antivirals (DAA): Analysis of 722 Complete Genome Sequences and 307 NS3/4A and NS5B Partial Sequences". Jornadas Intercátedras. Facultad de Medicina, Universidad del Salvador. Año 2012.5) Kolarovic, MB y Farinati, A. "Prevalence of Naturally Occurring Hepatitis C Virus (HCV) Variants with Primary Resistance to the Direct-Acting Antivirals (DAA): Analysis of 722 Complete Genome Sequences and 307 NS3/4A and NS5B Partial Sequences". Comunicación oral. ICCAC, 2012. Ganador de Premio. 

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Microbiología

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Transmisión sexual

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